潘延凤医生的科普号

每到开学、求职季，就有很多人拿着肝功能检查报告单，辗转于医院和网络，一遍又一遍地问：“我的胆红素高了，是怎么回事？”如果患有肝胆疾病还好解释，可是，这部分人中，很多除了胆红素高外，其他检查并无发现异常，也没有任何不适，最多会说：“我的尿有点黄。”或者说：“感觉我的皮肤黄黄的。” 于是，在某些医生或者网络答案的建议下，他们又开始了新一轮的检查、吃药、再检查，结果往往并不能如愿，化验结果显示，胆红素依然会高一点。那么，究竟是哪里出了问题？回答这个问题前，让我们首先来认识一下胆红素。 胆红素是血红素的终末产物，而血红素主要来源于血红蛋白。人体每天大约有5克的血红蛋白因为功能减退，被单核吞噬细胞吞噬并裂解，产生大约25克游离胆红素，也就是间接胆红素。间接胆红素通过与白蛋白结合运送到肝脏，在一种叫做葡糖醛酸转移酶的催化下，与谷胱甘肽S-转移酶结合，转换成结合胆红素，即直接胆红素。之后，直接胆红素由肝细胞分泌入毛细胆管，再进入胆囊和排入小肠，由粪和尿排出。 正常血清中的胆红素，其产生和清除是平衡的。但是，当胆红素代谢过程中某一个或几个环节出现问题了，就可能出现高胆红素血症。血清胆红素超过34.2μmol/L时，可使皮肤、黏膜和巩膜发黄，叫做黄疸。最先出现黄疸的部位是巩膜，因为巩膜中含有较多的弹性蛋白，对胆红素有较强的亲和力。 所以，黄疸的发生，不外乎在胆红代谢过程中出了三个问题：产生过多；摄取、结合、分泌障碍；返流入血。 肝功能检验报告单中，涉及胆红素的项目有三个：总胆红素、直接胆红素和间接胆红素。其中，总胆红素是后两者之和。临床上，常依据直接胆红素和间接胆红素的升高以及谁占优势，将黄疸分类并判断其原因。黄疸依其性质，可分为溶血性、肝细胞性和阻塞性三种，当然，三种黄疸不是孤立的，可合并发生。下面是一些简单的判断办法： 1、间接胆红素升高：血红蛋白是胆红素的主要来源，所以，当发生溶血时，红细胞破坏，其中的血红蛋白裂解，释放出大量的游离（间接）胆红素，这时，检查到的胆红素升高，主要由间接胆红素占绝对优势。还有一种特殊情况，是由于基因缺陷导致葡糖醛酸转移酶表达减少或活性降低，使血中的结合胆红素升高，叫做Gilbert縩合症，这种病一般间接胆红素不超过70μmol/L，但这是种良性的疾病，一般不会引起严重病变，所以并不需要治疗，仅需观察及定期复查。也有不是在疾病的状态下，出现间接胆红素的轻微升高，不伴有肝转氨酶的异常，这种情况在正常成年人中很是常见，并不是病理状态。本文开头讲到的大多数单纯胆红素升高，就属于这种情况。 2、直接胆红素升高：直接胆红素升高占优势，主要由肝炎时肝细胞病变引起。肝炎时，两种胆红素可同时升高，初期以直接胆红素为主，恢复期以间接胆红素为主。另外，直接胆红素升高还见于淤胆性疾病，包括胆道阻塞、淤胆型肝炎、妊娠期淤胆等。 黄疸的持续时间，也是人们经常纠结的问题。通常，血清胆红素水平在下降过程中，呈现2期的模式，早期下降较快，后期下降较慢，主要是因为直接胆红素与白蛋白结合，而白蛋白的半衰期长（18-20天）所致。另外，由于胆红素和富含弹性蛋白的巩膜结合紧密，因此，有时，即使血清胆红素正常，仍能看到眼睛有那么一点黄。（原创文章，纸媒转载需经过作者同意）

肝硬化是慢性肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。肝硬化患者众多有轻有重，轻者没有太多异常，可以正常工作学习；重者需要住院抢救治疗。那么怎样知道肝硬化的严重程度呢?一是看有无并发症。如果仅有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压症，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但没有出现食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等并发症。这种情况表明不太严重，医学上称为“代偿期肝硬化”，属于Child-Pugh A级(肝硬化最轻级)。如果患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白<35g/L，胆红素>35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)<60%。这属于严重的肝硬化，医学上称之为“失代偿期肝硬化”，一般属于Child-Pugh B、C级。二是看肝功能能情况。如果患者肝功基本正常，无明显黄疽，白蛋白正常，凝血酶原活动度基本正常，血常规仅有轻度异常，表示肝硬化处于静止期，病情相对稳定稳地。医学上称之为“静止期肝硬化”，病情相对较轻。如果肝功异常，白蛋白低，凝血酶原活动度较低，胆红素显著升高，医学上称之为“活动性肝硬化”，提示病情较重。三是看通过B超或CT等看肝脏形态判断硬化程度。如果影像学检查提示肝脏缩小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门静脉和脾门静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹腔内可见液性暗区。提示硬化严重。

产生乙肝表面抗体一般有两种途径： 1、曾经感染的乙肝病毒，但是由于自身的免疫功能强大，消灭了乙型肝炎病毒并且产生了乙肝表面抗体。 2、注射乙肝疫苗后产生的。所以在打完乙肝疫苗后检查乙肝抗体滴度主要是看其浓度，乙肝抗体滴度的值越大，那就说明受种者抵御乙肝病毒的能力越强。 乙肝疫苗是什么？ 乙肝疫苗（Hepatitis B vaccin）是提纯的乙肝表面抗原，是灭活疫苗。 乙肝疫苗的免疫程序 新生儿：一岁以内接种的按照0.1.6原则，即第二针跟第三针要间隔5个月。 一岁以上的儿童才适用补种原则，第二针跟第三针间隔2个月以上就可以补种。 HbsAg(+)或不详母亲所生的早产儿、低体重儿应在出生后24小时内尽早接种第1剂次乙肝疫苗，但在该早产儿或低体重儿满月龄后，再按0/1/6月完成3剂次乙肝疫苗;HbsAg(+)母亲所生新生儿，可按医嘱在出生后接种第1剂次乙肝疫苗的同时，在不同肢体部位im. 100IU 乙肝免疫球蛋白。 建议对HbsAg(+)母亲所生儿童接种第3剂次乙肝疫苗1-2个月后进行HbsAg和抗-Hbs检测，若发现HbsAg阴性，抗-Hbs＜10IU/ml，可按照0/1/6月，再接种3剂次乙肝疫苗。 重点人群：按照0、1、6个月的程序，接种3针。 乙肝疫苗的初免效果 新生儿、儿童和青少年接种乙肝疫苗后95％可产生免疫力。 一般来说，接种第一针（第0个月）乙肝疫苗后，只有30%的人产生乙肝表面抗体，而且抗体效果很不稳定。 接种第二针（第1个月）后，有90%的人产生抗体，但抗体不持久，会随时间消退。 接种第三针（第6个月）后抗体的阳性率可达95%以上，而且抗体效果持续维持在较高水平。 抗体滴度注意事项 乙肝抗体滴度会随之时间的推移而逐渐下降的，乙肝抗体的维持时间，根据受种者自身的免疫力来决定的。 接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年 1、当乙肝表面抗体滴度100单位时，表示乙肝疫苗接种效果良好，无需再次接种。 3、当乙肝表面抗体滴度>1000国际单位/升者，一般可维持7~10年； 如仅在10~100国际单位/升之间者，则只能维持3~5年。 如果发现已降至10国际单位/升以下时，即应及时予以复种，剂量为10微克。 免疫功能正常的成年人其免疫保护作用常可维持7~9年。 打乙肝疫苗后不产生抗体，怎么办？ 乙肝疫苗按规定时间接种了3次，但几个月后复查乙肝病毒五项指标，疫苗没有产生效果——乙肝表面抗体始终不产生。大概有以下7种情况： 1、检测方法不精确：实际已产生抗体，但因检测方法不精确而致结果阴性。 这时应当用最灵敏的方法，如酶联免疫法或放射免疫法来重新检测。 因为有的地方检测方法不先进或不灵敏而得出假阴性结果。 2、免疫反应太弱：机体对疫苗的免疫反应太弱，只产生微量的抗体，以致用先进的检测方法仍未能发现表面抗体的踪迹。 儿童应多次接种乙肝疫苗直至抗体产生。 对3剂次免疫程序无应答者可再接种3剂次，并于第2次接种3剂次乙肝疫苗后1－2个月检测血清中抗－HBs，如仍无应答，成人可接种一剂次60μg重组酵母乙肝疫苗。 3、已发生隐匿性感染：如按规定时间接种后仍不产生表面抗体，则可应用PCR（体外核酸扩增技术）方法检测被接种者血清中的乙肝病毒核酸（HBV—DNA）。 因为，有少数病人实际上已感染了乙肝病毒，但其乙肝表面抗原（HBsAg）的量很少，用现有的检测方法查不出来，或者乙肝病毒已经发生变异，与普通试剂不发生反应，另外还可能有其他原因。 这些病人虽然已感染了乙肝病毒，但不产生免疫反应而机体呈免疫耐受状态，在这种情况下，再注射乙肝疫苗，也不会产生表面抗体。 或可检测其他肝病毒标志物，如核心抗体（抗HBc）、e抗体、e抗原等是否为阳性。 如果为阳性则说明感染了病毒，在这种情况下，再注射乙肝疫苗也可能不会产生抗—HBs。 4、有乙肝家族史或经常和乙肝患者接触的人：这类人应特别注意乙肝疫苗的接种效果。 乙肝家庭成员感染乙肝病毒的几率极高，有一些成员感染乙肝病毒后，出现隐匿状态。 乙肝患者所生的子女，在出生后一定要及时注射乙肝疫苗，这样可以阻断大部分乙肝病毒的传播。 但是，即便是及时注射乙肝疫苗，仍会有极少数新生儿免疫接种失败，这可能与母体孕期宫内感染乙肝病毒和遗传因素有关。 对此家长不必大惊小怪，也不要乱用药；定期复查，注意肝功能变化至关重要。 5、免疫功能低下、免疫缺陷者：有类似情况的人不易产生抗体，如晚期肾病、器官移植后、艾滋病感染者等。 6、乙肝病毒发生变异：变异后的病毒，其生物特性有了新的变化，可使乙肝疫苗无法发挥作用。 另外，一些乙肝病毒感染者，乙肝病毒表面抗原的亚型有所不同。 亚型种类有多种，乙肝疫苗是针对主要的病毒亚型而设，所以难免有顾及不到的亚型，如果是较为罕见的病毒亚型，乙肝疫苗也不会有保护作用。 哪些人群需要接种乙肝疫苗？ 新生儿：婴幼儿及15岁以下未免疫人群； 高危人群包括医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、经常接受输血或血液制品者、HBsAg阳性者的家庭成员、多个性伴侣者等； 未曾接种乙肝疫苗的且无乙肝感染史的人群建议接种乙肝疫苗。 哪些人群不能接种乙肝疫苗？ 已知对该疫苗所含任何成分，包括辅料及甲醛过敏者； 患急性疾病，严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者； 患有未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者。 15岁以下儿童未完成全程3针乙肝疫苗接种，怎么办？ 不需要重新开始3针的接种程序，只要按照接种程序完成未接种的针次即可。 打过疫苗后并不能“一劳永逸”，注射疫苗产生的抗体也是有寿命的，根据体质不同，抗体保护效果会逐渐减弱，有的甚至3~4年抗体就会消失，所以定期检查乙肝两对半非常重要。 孕妇可以接种乙肝疫苗吗？ 中国疾病预防控制中心不推荐使用。 重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）说明书，深圳康泰生物。 2016版，未提及孕妇是否可以使用。 重组乙型肝炎疫苗(汉逊酵母) 说明书，华兰生物。 2015版，提及妊娠妇女为禁忌。 重组(酵母)乙型肝炎疫苗说明书，葛兰素史克生物。 2015版，尚未评价HBsAg对胎儿发育的影响。 当确定利益大于风险并确实需要接种时，才能将重组（酵母）乙型肝炎疫苗用于孕妇。 乙肝两对半检查注意事项 乙肝两对半检查是：目前最常用的乙肝病毒感染检测血清标志物的项目，乙肝两对半属于病原性检查，而肝功能属于功能性检查，两者属于不同的范畴。 就乙肝两对半而言，有全阴、单纯表面抗体阳性（此两者为健康人群）、单纯表面抗原阳性（健康带菌者）、小三阳、大三阳等结果。 其中，大三阳传染性较强，小三阳传染性较弱，健康带菌者不具传染性。 乙肝两对半检查前需要注意以下几点： 1、乙肝两对半检查前一天尽量不要吃药，尤其是对肝损害的药，如解热镇痛类、激素类的药物等。 2、乙肝两对半检查前注意不能饮酒，以免造成肝脏损伤，且影响检查结果。 3、如果不是单纯检查乙肝两对半的话，最好建议空腹去医院检查。 4、"乙肝小三阳"是乙肝表面抗原、E抗体、核心抗体均为阳性。 表面抗原阳性说明被乙肝病毒感染，不说明病毒侵入，也不能说明病变情况属于乙肝患者还是乙肝病毒携带者，只说明有乙肝病毒感染。 表面抗体是综合抗体，如果表面抗体阳性，证明不会受到乙肝病毒的感染，但是一定要注意抗体的滴度，达不到的情况下也存在传染的可能性。 5、如果E抗原阳性，加上表面抗原阳性，核心抗体阳性，实际上就是通常说的大三阳，这种情况说明病毒在活跃的复制，血液中的乙肝病毒载量高，传染性比较强。 6、如果有了E抗体，则说明病毒复制是基本静止的。 但是一部分反复发作的慢性乙肝患者，虽然呈现乙肝表面抗体、E抗体、核心抗体三项阳性，仍存在突变株乙肝病毒复制。 这部分人是有传染性的，需要抗病毒治疗。

乙肝病毒侵入人体、复制繁殖、传染他人，是引起慢乙肝的“元凶”。病毒肯定是对人体不利，最好从人体清除。有许多人困惑：化验单明明显示得了乙肝，且病毒DNA很高，或表面抗原（HBsAg）很高，但是大夫偏偏不给用药抗病毒，只是说要注意观察，到底为什么？虽然医学科技不断进步，至今人类对病毒病（如：艾滋病、乙肝、禽流感、埃博拉、寨卡，等），却常常束手无策。就乙肝来说，目前证实有两类药物有效：“干扰素”与“核苷(酸)类似物”。但是它们控制病毒的能力还比较有限。若人的抵抗力自己不发起攻击（医学术语：免疫耐受期，或免疫控制期），单靠药物，不仅效果不佳，还有副作用。所以，对抗、清除乙肝病毒，除了用药，主要还得依靠人体的抵抗力（免疫力）。（见另文《同样是乙肝，结局千差万别,为什么？》）那么，大夫在什么情况会给你用药呢？就是人体抵抗力活跃对抗病毒的时候（医学术语：免疫清除期，或免疫再激活期），经专科大夫诊断、找准时机用药，帮助人体控制、清除病毒，部分病人可以治愈。如果大夫没有给你用药，也并非“高枕无忧”。乙肝病毒就如“定时炸弹”，哪天“爆炸”谁也不知道，在一定情况下还可能引起肝衰竭、甚至肝癌。（见另文《乙肝大三阳，何时致命？何时治愈？》）所以，患者必须定期检查肝功能、病毒DNA、乙肝三系、甲胎蛋白（AFP）、肝B超等，一般3～6月一次。另外，如果出现以下症状：乏力、食欲下降、呕吐、眼白发黄等，则必须立刻就医。若没有在专科大夫的指导下，患者自己随便用药，不仅不能控制病毒，反而容易导致耐药和其它副作用。本文系李庆兴医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

（作者信息：闵筱辉，医学博士，中山大学孙逸仙纪念医院感染科 副教授，副主任医师，硕士研究生导师）今天（3月18日）是第十五个全国爱肝日，今年的主题是“预防丙肝，防患于未然”。我的第一篇文章就来说一说“丙型肝炎”什么是丙型肝炎？传染性肝炎常见的有甲、乙、丙、丁、戊等很多种类型，乙型肝炎是最常见的一种，丙型肝炎和乙肝一样，也是一种常见的慢性传染性肝炎，如果不积极治疗，很多患者会逐渐发展为肝硬化或者肝癌，有研究表明，感染丙型肝炎病毒10年和20年以上的肝硬化发生率分别达到9.20%和15.29%，此外，每年大约有3%肝硬化患者会进一步发展到肝癌。我国丙肝感染率为3.2%，慢性丙型肝炎（丙肝）是发病率是我国仅次于乙肝的一种常见病毒性肝炎。根据中国疾病预防控制中心数据，2003年全国丙型肝炎的诊断例数为21145例，此后逐年攀升，2013年上升为203156例，10年增加了近十倍。感染了丙型肝炎的病人往往没有任何不舒服，目前，丙型肝炎的发现往往是在住院手术筛查中发现，或者是已经发展到了肝硬化或者肝癌晚期，症状很明显了才来医院就诊，所以还有多感染者并不知道自己得了丙型肝炎。我们医院（孙逸仙纪念医院）每年筛查发现的丙肝感染者超过1000例，绝大部分都是在住院时检查偶然发现的，而且，可惜的是，很多丙肝感染者被查出后，还并不重视，没有及时的治疗，错失了良好的治疗机会。丙型肝炎是怎样传染的？丙肝在1993年以前主要是通过输血或者打白蛋白、球蛋白等途径感染，近年来，则主要是通过静脉吸毒、不卫生的诊所打针、拔牙、纹身，以及与丙肝患者性生活传播和丙肝母亲传给胎儿。所以，具有以上这些情况的人，最好主动去医院进行丙肝的筛查或者咨询感染科医生。 两年前，干扰素联合利巴韦林是治疗丙肝的特效治疗药物，根据不同的基因型，治疗时间不同，用药时间为6-12个月，治疗效果很好，目前我院感染科门诊既往使用后干扰素治疗，丙肝病人的治愈率可以达到90%。 近年来，一些新的抗丙肝病毒药物已经在欧美国家使用，比如索非布韦、达卡等药物，可以明显缩短治疗时间，一般三个月就可以治愈，而且几乎没有副作用，总费用不高。尤其是目前不能使用干扰素治疗的丙肝患者比如丙肝引起肝硬化，肝癌、老年人等，也有很好的效果！所以，目前干扰素治疗丙肝的方法已经基本被淘汰了。 目前，这些药物已经在我国上市了，很多大医院就可以在自费药房买到，我们医院也有这些正规的丙肝药物，因为丙肝药物种类很多，治疗方案每个人可能不太一样，具体治疗请当面咨询医生，也欢迎来我门诊咨询与治疗。（中山大学孙逸仙纪念医院 感染科 闵筱辉 2018.04.03第五次更新）本文系闵筱辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

对于HBeAg阳性患者，出现HBeAg血清学转换（通常为大三阳转为小三阳）并且HBVDNA检测不出，持续12个月以上，可以考虑停药；对于HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍为阳性，何时停药尚不确定，在治疗至少持续2年以上，并且间隔6个月以上3次以上检查HBVDNA均为阴性，可考虑停药，但停药后复发的风险仍高；对于依从性好的初治患者在开始治疗的3个月内出现治疗失败或6个月内HBVDNA降低不明显的患者，如果已经应用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗，可改用更强或加用没有交叉耐药的药物治疗。

首先应该明白：肝功正常不等于乙肝病情稳定。实际上，肝功正常的慢乙肝患者，病情仍有缓慢进展。最新版的慢乙肝防治指南指出：对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。对于肝功能正常或轻度升高的患者而言，特别是男性40岁以上，女性50岁以上，一定要定期检查肝功能、HBVDNA、B超，必要时可进行肝脏穿刺，对肝组织进行肝脏组织学评价，如果有较严重的肝纤维化或肝硬化，是需要抗病毒治疗的。

目前由于多种方面的原因乙肝抗病毒药物应用的非常泛滥，不是所有的乙型肝炎病毒感染者都需要治疗。总体上说以下两类人需要抗病毒治疗：转氨酶反复明显升高的乙型肝炎患者需要抗病毒治疗；HBVDNA载量高于10^3copies/ml的HBeAg阴性的肝硬化和HBVDNA载量高于10^4copies/ml的HBeAg阳性的肝硬化需要抗病毒治疗。对于转氨酶正常和轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者不抗病毒治疗。

首先需要完成以下检查：①两对半；②肝功能；③乙肝病毒DNA。结合检查结果，以下情况需要进行抗病毒治疗：1.乙肝病毒DNA≥10^5拷贝/毫升，谷丙转氨酶(ALT)≥正常值的2倍。2.乙肝病毒DNA≥10^4拷贝/毫升，谷丙转氨酶(ALT)≥正常值的2倍，e抗原(HBeAg)阴性（通常为“小三阳”）。3.对部分肝功能正常但是病毒量较高(乙肝病毒DNA≥10^5拷贝/毫升)的慢性携带者，尤其是年龄>35岁时，可考虑进行肝活检，若检查发现存在中度或中度以上肝组织炎症或肝纤维化，则考虑给予抗病毒治疗。4.已经出现明显肝硬化表现的患者，不论是大三阳还是小三阳，不论谷丙转氨酶是否升高。只要病毒量较高，都应考虑口服药物抗病毒治疗。

　　现有的干扰素分为普通及Peg(即长效)两种，Peg干扰素疗效优于普通干扰素，应该尽量选择。干扰素治疗方案必须强调个体化，结合患者的年龄、性别、肝脏炎症程度、乙肝病毒基因型和病毒水平，治疗过程中的病毒下降程度等确定剂量和疗程。 　　干扰素同时具有抗病毒和免疫调节的作用，可以提高乙肝病毒e抗原和表面抗原转阴率，停药后复发率低。 对于初治患者，以下几种情况适宜选用干扰素抗病毒治疗： 　　1、相对年轻的患者，计划在2～3年内有生育要求的患者，希望在较短时间内完成治疗的患者。 　　2、初次接受抗病毒治疗的患者，若ALT水平≥2倍正常值上限，但≤1 0倍正常值上限(注意排除由药物，酒精和其他因素所致的ALT升高);总胆红素水平≤2倍正常值上限，适宜干扰素治疗。 　　3、病程短，非母婴传播者更适合干扰素治疗。 　　4、没有精神分裂症、甲状腺病、心脏病、癫痫、自身免疫病、严重神经衰弱、抑郁症等基础疾病。 　　治疗前HBV DNA水平、HBsAg水平及治疗过程中(12周、24周)的降低幅度对疗效有较好的预测作用，总体治疗有效率为30%左右。 使用干扰素出现不良反应怎么办？ 　　干扰素治疗虽然有较多的副作用，但总体来说还是比较安全的，通过按期随访可以发现少数严重的不良反应，及时调整干扰素的剂量、加用一些针对性措施，可以有效避免危及生命的情况发生，保证按计划完成治疗，从而达到预期效果。 　　因此，在治疗前医生和患者应充分沟通，讨论目前的疾病状态、进行治疗的必要性、可以选择的治疗方案、干扰素治疗的疗效、治疗过程中可能出现的问题及解决办法、定期随访的重要性等，达成一致意见后再开始治疗，提高患者的依从性，尽量保证按预定方案进行治疗、随访，提高疗效。